Luc Nilis a grandi à Zonhoven et a fait ses débuts en 1984 en D2 avec le FC Winterslag. En 1986, il se faisait transférer au RSC Anderlecht, où il resta pendant 8 saisons. Avec Anderlecht, l'attaquant fut champion de Belgique à 4 reprises (1987, 1991, 1993 et 1994) et remporta 3 fois la Coupe de Belgique (1988, 1989 et 1994).

A Anderlecht, il se faisait remarquer en inscrivant régulièrement des buts. On se souvient de ses hat-tricks contre les Grasshopers Zürich en 1991-1992, contre HJK Helsinki, le Standard de Liège, Charleroi et le Germinal Ekeren en 1993-1994. Grâce à sa technique, Nilis marquait tout aussi bien du pied droit que du pied gauche. Jan Mulder ne cachait pas son admiration pour Luc et le comique belge Jacques Vermeire lui dédia même une chanson ("Nilis, een cover van feelings"). Ses frappes de loin étaient elle aussi très impressionnantes. Rappelons-nous ses buts contre le FC Malines en 1990-1991 et contre le FC Porto en 1993-1994.

Malheureusement, Nilis n'a jamais remporté le Soulier d'Or. Il a vécu cela comme un manque de reconnaissance et est alors parti au PSV. Il joua 6 saisons en D1 néerlandaise et remporta deux fois le titre aux Pays-Bas (1997 et 2000). Il fut élu en 1996 Joueur de l'Année et termina meilleur buteur à deux reprises.

Ensuite, en 2000-2001, il tenta l'aventure à Aston Villa, mais ne joua que 3 matchs en raison d'une blessure. Le 24 janvier 2001, son contrat avec le club anglais fut brisé et Nilis mettait alors un terme à sa carrière.
Avec l'équipe nationale par contre, Nilis n'a pas souvent marqué. On se souviendra toutefois de son rôle décisif dans les matchs de barrage contre l'Irlande en 1997, ses deux buts (1 en Irlande et 1 en Belgique) permettant aux Diables Rouges de prendre la direction de la France.

Après sa carrière de joueur, Nilis a accepté une fonction technique au Beringen-Heusden-Zolder. Depuis 2006, il s'occupe de la cellule de scouting du PSV Eindhoven.